Il fattore VIII (proteina cofattore) e il fattore di von Willebrand (proteina strutturale), sono stati per lungo tempo ritenuti essere la stessa molecola, o comunque strettamente correlati in una maniera complessa e sconosciuta. Studi genetici hanno invece dimostrato che si tratta di due proteine diverse, strettamente associate tra loro nel plasma. Il fattore VIII contiene 2332 aminoacidi organizzati in una singola catena e possiede una minima attività coagulante, che però viene notevolmente aumentata dalla presenza di tracce di trombina o di fattore Xa. Sebbene il gene del fattore VIII diriga la sintesi di una molecola a singola catena, tutto il fattore che è espresso risulta tagliato. Il fattore VIII attivato dalla trombina vien stabilizzato dagli ioni calcio, ma poi la sua attività cofattoriale tende a diminuire, probabilmente a causa di un'instabilità intrinseca della molecola causata da proteolisi a livello della 336Arg. Il fattore VIII è molto simile al fattore V dal punto di vista sia strutturale che funzionale, infatti entrambi fungono da cofattori essenziali per una proteasi serinica, rispettivamente per il fattore IXa e per Xa.